疟疾，这一主要由恶性疟原虫感染引发的传染病，至今仍是悬在全球公共卫生领域的达摩克利斯之剑。世界卫生组织(WHO)最新数据显示，2024年全球疟疾病例已攀升至2.49亿，死亡人数超60万，沉重的疾病负担持续困扰着全球尤其是热带亚热带地区的公共卫生体系。而当前，疟疾防控正遭遇前所未有的严峻挑战——疟原虫耐药性的持续升级，让传统治疗方案陷入瓶颈。
长期以来，以青蒿素为基础的联合疗法是疟疾治疗的“主力军”，支撑着全球疟疾防控的核心防线。但近年来，青蒿素疗效下滑的迹象日益明显，恶性疟原虫对联合用药的耐药菌株不断扩散，直接威胁到现有治疗策略的可持续性。在此背景下，开发具备全新作用机制、能构建更高耐药屏障的新型抗疟药物，已成为全球生物医药领域的迫切使命，也是破解耐药性困局的关键突破口。
面对疟疾传播的复杂链条，科学家们正从“阻断传播”和“精准杀虫”两大维度双线发力。在传播阻断领域，创新策略不断涌现：《科学》杂志刊载的一项研究提出了“蚊虫肠道调控”思路，通过向环境或蚊虫取食的植物中添加特定细菌，重塑蚊虫肠道微生态，从源头阻止其携带和传播疟原虫;另有研究聚焦蚊虫发育周期，提出通过抑制关键转运蛋白功能，将蚊虫锁定在幼虫阶段，使其无法完成性成熟和繁殖，从传播媒介层面切断疟疾扩散路径。
在直接对抗疟原虫的分子靶向研究领域，前沿探索同样捷报频传。一方面，海洋天然产物成为新型抗疟化合物的重要灵感来源：《科学》发表的一项研究从海洋海绵中分离出天然产物异氰基萜烯，以此为母体合成的新型化合物，展现出对药物敏感型和耐药型恶性疟原虫的广谱杀伤活性。其核心优势在于双重作用机制——既能精准靶向破坏疟原虫的关键细胞器“顶质体”，又能干扰其囊泡运输途径，动物实验已证实其作为泛抗疟先导药物的巨大潜力。
另一方面，疟原虫生命周期中的关键功能酶，正成为精准药物研发的核心靶点。科学家们已明确，疟原虫天冬氨酸蛋白酶IX和X(Plasmepsins IX and X，PMIX/PMX)在其致病过程中扮演着不可替代的角色：PMIX负责加工多种入侵宿主细胞的关键蛋白，为疟原虫入侵铺路;PMX则是疟原虫从宿主细胞逸出的“启动开关”，通过激活SUB1酶引发级联反应，推动疟原虫扩散并感染新的宿主细胞。这两种酶的核心功能，使其成为新型抗疟药物的理想靶点。
基于这一发现，近期研究团队在现有PMIX/PMX抑制剂先导化合物的基础上完成优化升级，成功开发出一款具备双重抑制活性的候选药物。该候选药物表现出优异的靶向性，对PMIX和PMX均实现亚纳摩尔级的抑制效力，同时拥有良好的药代动力学特性和生物安全性。更值得关注的是，其作用范围覆盖疟原虫体内多个发育阶段，不仅能有效杀伤疟原虫，还能阻断其向蚊媒的传播，更关键的是具备克服现有耐药机制的潜力。目前，该药物针对恶性疟原虫的临床疗效评估已顺利推进，药明康德为此次研究提供了关键的赋能支持。
随着疟原虫致病机制研究的不断深入，以及新型药物分子的持续优化，全球抗疟领域正迎来新的发展契机。未来，期待这些创新性研究能推动更多新型抗疟药物顺利进入临床应用，为应对耐药性疟疾提供全新的解决方案，助力全球逐步攻克疟疾这一重大公共卫生挑战。
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