想要掌控生命的运作逻辑、攻克顽固疾病，我们必须回答三个关键问题：蛋白质在原子层面究竟呈现何种形态？这种形态如何决定其功能？药物分子又该如何精准契合蛋白靶点的“锁孔”？这一切，正是结构生物学的核心使命。而在破解这些谜题的“武器库”中，位于上海张江科学城的国家大科学装置——上海同步辐射光源（SSRF，简称“上海光源”），无疑是最耀眼的存在。它以接近光速飞驰的电子释放超强X射线，如穿透迷雾的“分子探照灯”，将生命最隐秘的结构清晰呈现，为基础科学突破与创新药研发筑牢根基。
如今，百悦泽、百泽安、华堂宁、罗米司韦、先诺欣、乐睿灵等一系列具有全球影响力的中国创新药，背后都离不开结构生物学的支撑，其中诸多关键研究突破，正是在上海光源的光束下完成的。这台看似与普通人无关的“超级灯塔”，实则是中国创新药产业的“隐形发动机”。让我们走进上海光源，探寻它如何以一束微光，穿透生命微观世界的壁垒。
生命的核心：蛋白质的“形态决定命运”
生命的运转，本质上是一场由蛋白质主导的“精密协作”。从构成头发、肌肉的结构蛋白，到运输氧气的血红蛋白、调节血糖的胰岛素，再到免疫系统的抗体、传递神经信号的递质受体……几乎所有生命活动，都离不开蛋白质的参与。它们分工明确：酶是细胞内的“催化工”，让复杂的生化反应能在常温常压下高效完成；载体蛋白是“生命快递员”，精准转运氧气、营养物质与代谢废物；激素类蛋白是“信号调解员”，调控生长、代谢与情绪波动；抗体则是免疫系统的“巡逻卫士”，精准识别并清除入侵的病毒与细菌。
如果说DNA是生命的“设计蓝图”，那么蛋白质就是将蓝图转化为现实的“施工团队”——涵盖了建筑工人、电工、运输车、信号灯等所有角色。而决定蛋白质能否胜任这些角色的关键，在于其三维结构。
蛋白质由20多种氨基酸串联而成，如同一条长长的珠链。这条“珠链”会在水环境中自动盘绕、折叠，形成螺旋、折叠片等基础结构，进而组装成精巧的“立体积木”形态。正是这种独特的三维结构，决定了蛋白质能与哪些分子结合、能执行何种功能。
血红蛋白的结构就是绝佳例证：四个亚基如同四瓣花瓣，每瓣中心都有一个“血红素”基团夹住铁离子。正是这一精妙结构，让氧气能像“往来自如的客人”，在肺部与全身组织间顺畅“上下车”。一旦这种结构出现偏差——比如单个氨基酸突变导致折叠异常，就可能引发镰状细胞贫血症等严重疾病。因此，以原子级分辨率看清蛋白质结构，是理解生命运转、破解疾病根源的核心前提，也是结构生物学的终极目标。
超级光源：为何需要“接近光速”的电子来造光？
有人或许会问：显微镜早已能观测微观世界，为何还需要上海光源这样的大科学装置？答案很简单：普通显微镜的“视野”，无法触及原子尺度的细节。可见光的波长范围在400~700纳米，而蛋白质中原子间的距离仅为0.1纳米左右，两者相差数千倍。这就像用粗绳去丈量发丝的粗细，根本无法捕捉到精准细节。要看清原子级的结构，必须借助波长极短、亮度极高、方向极整齐的X射线——这是普通X射线源难以实现的严苛要求。
同步辐射光的出现，恰好解决了这一难题。它的产生原理并不复杂：将电子加速到接近光速，使其在巨大的圆形储存环内高速绕行；当电子在磁铁的作用下“拐弯”时，会像汽车急转弯时甩出的水流一样，释放出极亮的X射线。这种光具备三大核心优势：亮度极高，比传统X射线源亮上万亿倍；方向性极佳，如激光般笔直，可精准照射微小晶体；波长可调，能根据实验需求灵活选择能量。
上海光源就是这样一台“超级灯塔”：其储存环周长约432米，电子能量可达3.5 GeV，是中国大陆第一台第三代同步辐射光源。从储存环射出的强X射线，需经过一系列光学元件的“整形”与“聚焦”，才能送达不同学科的实验站——这一整套系统被称为光束线。
在结构生物学领域，上海光源已建成多条核心生物大分子晶体学线站，各有专攻：BL02U1、BL18U1、BL19U1是高通量线站，适配常规蛋白晶体解析与药物筛选；BL17UM是微晶体/膜蛋白专用线站，能用微米级光斑解析难结晶的膜蛋白与小晶体；BL10U2是P2生物防护线站，可安全开展病原微生物的晶体解析。这些线站堪称“微观探测利器”，即便体积仅几微米、普通实验室无法检测的微小晶体，在这里也能“拍出”清晰的结构。
解密流程：从鸡蛋清到原子级结构的奇妙旅程
在上海光源，即便是普通鸡蛋清中的蛋白质，也能被“看透”原子级细节。以广泛存在于蛋清中、能溶解细菌细胞壁的溶菌酶为例，我们可以完整追溯其结构解析的全过程。第一步，提取高纯度蛋白。科研人员先对蛋清进行过滤、离心，去除杂质；再通过盐析、层析等技术，分离出杂蛋白，最终得到浓度大于10 mg/mL、纯度超95%的溶菌酶。这一步就像在嘈杂人群中，精准找到并请出“主角”。
第二步，让蛋白“排队站好”——结晶。游离在溶液中的蛋白质如同“分子浓汤”，排布毫无规律，无法用X射线解析结构。科研人员需将蛋白溶液与结晶试剂混合，通过缓慢调整环境的盐度、pH值和沉淀剂浓度，让蛋白质分子像雪花凝结般，逐渐长成规则的晶体。一块合格的蛋白晶体，需满足结构完整无裂纹、晶格有序、体积适配光斑照射等要求。有时，科学家需尝试数百甚至上千种条件，才能培育出一块可用的晶体。
第三步，晶体“登堂入室”。得到合格晶体后，科研人员会将其装在细小支架上，迅速冷冻至接近绝对零度，以减少X射线照射造成的辐射损伤。随后，晶体被送至上海光源的蛋白晶体学线站（如BL02U1或BL10U2），科研人员调整X射线的能量与光斑大小，确保光线完全覆盖晶体；同时控制精密转台缓慢转动晶体，探测器则在每个角度记录一帧衍射图。如今的线站已实现自动上样、自动对位与自动数据采集，效率大幅提升，部分线站一小时内即可处理上百组样品数据。
第四步，从“星空图”到三维模型。采集到的衍射图像，如同黑背景上点缀着密密麻麻白点的“星空图”。科学家将这些数据输入专业软件，借助傅里叶变换等数学工具，把衍射信号转化为蛋白周围的电子密度云图；再在云图中“拼接模型”——将氨基酸逐一嵌入，反复调整匹配，最终得到原子级分辨率的蛋白质三维结构。至此，肉眼不可见的溶菌酶，从鸡蛋清走进光束线，最终变成屏幕上可旋转、可放大的立体结构，其微观秘密被彻底揭开。
战时担当：疫情中的“分子探照灯”
2019年底，新冠疫情突如其来。要研发有效药物与疫苗，首要任务是搞清楚新冠病毒关键蛋白的结构——比如哪些蛋白负责入侵细胞、哪些蛋白支撑病毒复制，以及这些蛋白的“薄弱点”在哪里，才能针对性设计药物与抗体。危急时刻，原本处于停机维护状态的上海光源紧急重启，开通新冠研究绿色通道，快速恢复加速器与晶体学线站运行，优先保障相关课题组使用，并全程协助数据采集与处理。这意味着科研团队能第一时间获取高质量的蛋白结构数据，为全球抗疫争取了宝贵时间。
在这场“分子级战争”中，上海光源的多条蛋白晶体学线站几乎24小时连轴转，助力科学家迅速破解了一系列关键结构：新冠病毒主蛋白酶与抑制剂的复合物结构，为开发阻断病毒复制的药物提供了三维蓝图；刺突蛋白（S蛋白）、核衣壳蛋白（N蛋白）及多种非结构蛋白的高分辨率结构，厘清了病毒入侵细胞、组装复制的核心机制；多种候选小分子药物、单克隆抗体与靶点蛋白的复合物结构，为后续临床试验药物的设计提供了直接的结构依据。
正是因为“看见”了病毒蛋白的三维形态，人类才得以从“被动防御”转向“主动设计”药物。上海光源，就是这场抗疫斗争中让病毒“现原形”的核心“显微镜”。
产业引擎：中国创新药的“隐形基石”
新冠疫情中的贡献，只是上海光源支撑科研与产业发展的一个缩影。自2009年开放运行以来，上海光源已助力解析上万种蛋白质结构，相关成果发表在《自然》《科学》《细胞》等权威期刊上的论文超百篇。在病毒研究领域，从禽流感、埃博拉、寨卡，到基孔肯雅、新冠，一系列重大传染病病毒的蛋白结构在此“亮相”，为我国重大传染病防控筑牢了基础；在慢性病研究领域，科学家借助其线站解析了多种G蛋白偶联受体、离子通道及复杂膜蛋白结构，为心血管疾病、神经系统疾病的药物开发铺平了道路。更重要的是，上海光源已成为中国创新药产业的“隐形发动机”。传统药物开发如同“大海捞针”——在海量化合物中盲目筛选有效成分，效率低、成本高；而基于蛋白质三维结构的“精准设计”，则是“按锁配匙”：先看清“锁”（蛋白靶点）的结构，再在计算机中设计能精准契合“锁孔”（活性位点）的“钥匙”（药物分子），通过虚拟筛选优化，大幅提升药物研发的命中率与效率。
百济神州的抗癌新药百悦泽，就是这一模式的成功典范。作为中国首个获得美国FDA完整批准的原创抗癌药，百悦泽是高度选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。其研发的核心难点，是避开其他激酶的“旁路结合”，减少副作用。科研人员通过上海光源解析BTK激酶结构，观察抑制剂与BTK活性位点的三维相互作用，并反复验证分子改造效果，最终实现了优于第一代抑制剂的选择性与安全性。2024年，百悦泽全球销售额达26.44亿美元，同比增长105%，预计2031年将增至112亿美元。
此外，一线抗癌PD-1抗体百泽安、全球首创糖尿病新药华堂宁、新冠中和抗体罗米司韦、新冠药物先诺欣与乐睿灵等，其研发过程都离不开结构生物学的支撑，而上海光源正是这些研究背后的核心基础设施。中国创新药能在全球竞争中“加速跑”，离不开以上海光源为代表的国家大科学装置构建的基础设施体系。
未来可期：迈向第四代光源的新征程
运行十五年有余的上海光源，已为两万多个用户课题提供实验支撑，成为长三角乃至全国科技创新的“光源引擎”。如今，上海光源二期工程的新线站正陆续建成投用：BL17U1升级为BL02U1后，光子通量与聚焦性能显著提升；BL17UM高性能膜蛋白线站让我们能“看清”更难对付的目标蛋白；BL10U2生物防护线站强化了传染性病原体研究的安全性；新增的BL03HB Laue微衍射线站，实现了生命科学与材料科学的交叉融合。不仅如此，上海光源与合肥光源等装置的联动，正推动我国迈向第四代光源时代。未来，更高亮度、更短脉冲的第四代光源，将让我们有能力解析更复杂、更难结晶的大型蛋白复合物，甚至能实时观测蛋白质在真实“工作场景”中的形变与互动过程。
人类对生命奥秘的探索永无止境，未来仍将面临新的疾病挑战，也需要更安全的药物、更高效的能源材料。当科研人员将一支支微小的蛋白晶体送入上海光源的光束中时，每一次照射都是在为人类健康与福祉点亮一盏“分子之灯”。
这束看不见的光，照亮了生命最隐秘的结构密码，也让更多“从结构出发”的创新梦想照进现实。上海光源，正以科技之力，为生命健康保驾护航，为中国创新赋能续航。
本文来自微信公众号： 世界科学 ，作者：王丽华、孔华庭等