对Dazia Gordon而言，遗传学曾是悬在她生命上空的利剑。青少年时期，她亲眼见证两个患有亨特综合征的弟弟相继离世——这种由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)基因缺失导致的罕见病，专司侵袭男性儿童，至今尚无根治之法。19岁那年，她为挽救幼弟拼尽全力却最终失败，这份无力感与内疚感，成了她多年难以释怀的伤痛。
命运的残酷并未止步。多年后，Gordon的三个儿子均被确诊患上同一疾病，遗传学的阴影再次将这个家庭笼罩。当两个年长的儿子长到两岁时，典型症状如期显现：面部特征逐渐增粗，语言、听力与运动能力接连丧失，身心发育全面受阻。就在Gordon以为悲剧将再度重演时，一种新型治疗技术的临床试验，为孩子们带来了她弟弟当年从未拥有过的生机。
Dazia Gordon的三个儿子被定期注射一种酶，这种酶被设计为具有可穿透血脑屏障的特性。图源：Dazia Gordon
如今的景象，是Gordon曾不敢奢望的：两个大儿子不仅重获听力，更能自由奔跑，达成了里程碑式的发育突破;现年两岁的小儿子，从三个月大时便开始接受治疗，至今未出现任何疾病早期症状。“看着他们的笑脸，我第一次真切地意识到，他们或许能拥有真正完整的人生。”Gordon的话语里，满是劫后余生的欣慰。
孩子们的转变，核心在于治疗技术对“血脑屏障”这道坚墙的突破。过去二十年间，定期输注IDS替代物是亨特综合征的标准治疗方案，虽能保护肝脏、肾脏等重要器官免受损害，却始终无法解决一个关键问题：作为大分子物质，IDS无法穿透血脑屏障——这层由脑部血管内皮细胞紧密排列形成的保护性屏障，像一道“防火墙”，既阻挡了有毒分子，也隔绝了治疗性大分子进入大脑。而亨特综合征患者的认知与神经损伤，恰恰源于大脑内IDS的缺失。
血脑屏障的“顽固性”，早已是神经药理学领域的核心难题。人类大脑作为代谢需求极高的器官，依靠近650公里的血管网络供给养分，血脑屏障正是这一网络的“守护者”：氧气等脂溶性小分子可直接扩散穿过，铁、葡萄糖等物质则需借助特化转运蛋白进入。长期以来，药物研发人员只能通过缩小分子体积、提高脂溶性等方式，尝试让药物穿透这道屏障;即便是利用氨基酸转运途径的帕金森病药物左旋多巴，也仅适用于小分子药物。
对于大分子生物药物而言，血脑屏障更是难以逾越的天堑。这类药物以创新机制阻断疾病进程，既能替换缺失的酶、分解异常蛋白聚集，也能修复功能异常的基因，却因无法有效穿透血脑屏障而受限。最典型的例子便是阿尔茨海默病的抗体药物——美国FDA近四年批准的多款靶向淀粉样蛋白的抗体，静脉注射后进入大脑的剂量不足总剂量的0.1%。“为了保证疗效，只能采用高剂量用药，这不仅造成原材料的巨大浪费，还可能引发严重副作用。”瑞典乌普萨拉大学神经生物学家Dag Sehlin解释道。
更棘手的是，即便这少量抗体进入大脑，其路径也并非最优。直到一年前，科学家才揭开其中的奥秘：它们并非直接穿透血脑屏障，而是从血管屏障较薄弱的区域渗入脑脊液[1]。这种间接路径导致抗体难以扩散至大脑深处，只能作用于血管周边的淀粉样蛋白，甚至可能因攻击该区域的蛋白而引发致命炎症或小出血。“长期以来，我们一直在寻找更直接、更高效的大脑递送途径，直到近年来才终于看到曙光。”瑞士罗氏制药神经科学研发负责人Azad Bonni坦言。
来源：S.Edavettalet al.Med3，860–882(2022)
Gordon孩子们所采用的，正是当前最前沿的解决方案——一种附着于IDS上的化学标签，它能借助大脑天然的转铁蛋白转运系统，“带领”IDS穿过血脑屏障。转铁蛋白是血液中负责运输铁元素的载体，可通过与血管内皮细胞上的转铁蛋白受体结合，顺利进入大脑。借助蛋白质工程技术，研究人员将治疗性生物制剂与靶向转铁蛋白受体的分子构建体(通常是抗体分子的一部分)相连，使其能“伪装”成转铁蛋白，借助同一途径穿透血脑屏障。
“大脑穿梭技术的研发，是一个不断试错与优化的过程。”Bonni强调。研究人员必须攻克三大核心难题：确保穿梭分子不会干扰转铁蛋白受体的正常功能，避免其滞留在内皮细胞内，同时保证搭载的治疗性制剂到达目标区域后仍具备活性。经过多年攻关，这一技术终于从实验室走向临床。2021年，日本JCR制药开发的亨特综合征酶替代疗法，成为全球首个获批的基于大脑穿梭技术的疗法(目前尚未在日本外广泛供应);而美国Denali Therapeutics公司开展的临床试验(Gordon的孩子正是参与者)，已获得美欧药品监管机构的快速通道认定，审批进程大幅加快。
除了亨特综合征，大脑穿梭技术在其他脑部疾病的治疗中也展现出巨大潜力。阿尔茨海默病便是其中的重要突破口：罗氏公司开发的首个穿梭抗体trontinemab，在小规模临床试验中表现亮眼——清除淀粉样蛋白的速度是无穿梭机制抗体的三倍，所需剂量仅为五分之一，脑肿胀发生率也显著降低，目前早期临床试验仍在推进中。
研究人员正将目光投向更广泛的疾病领域。在溶酶体贮积病家族中，由于细胞会将转铁蛋白受体运送至溶酶体处理，而溶酶体正是IDS等酶替代物的目标区域，这类疾病成为穿梭技术的重点应用方向;在癌症治疗领域，研究人员正研发针对乳腺癌药物赫赛汀等抗体的穿梭分子，以期攻克大脑微小转移灶这一治疗难点;神经退行性疾病等领域的相关研究，也在紧锣密鼓地开展。
第一代穿梭技术仍有优化空间。目前，携带酶的穿梭分子在大脑中一周内便会被清除，这也是Gordon的孩子们需要定期输注的原因。研究人员正通过调整分子构建方式，尝试延长治疗性分子在大脑中的存续时间，进一步提升治疗效率。与此同时，更多天然转运途径也进入了科学家的视野。CD98hc便是热门目标之一，这种参与氨基酸转运的分子复合物组成部分，虽转运速度慢于转铁蛋白受体，但能让药物在细胞外停留更长时间，更适合作用于细胞外的病理靶点。“不同转运体的特性各有优势，未来有望根据疾病类型和治疗‘货物’，定制最优的递送方案。”Denali公司神经学家、国际大脑屏障协会负责人Robert Thorne表示。
随着技术的迭代，穿梭系统所能搭载的“货物”也越来越复杂，潜在疗法的覆盖范围随之大幅扩展。寡核苷酸(可调节基因或蛋白质表达的短链RNA/DNA分子)便是其中之一：Denali公司科学家领导的研究表明，靶向转铁蛋白受体的穿梭分子，可在小鼠和猕猴大脑的大范围区域递送寡核苷酸，并有效减少目标蛋白的合成[2]。对于基因编辑、基因治疗等更复杂的手段，穿梭技术同样不可或缺——这类治疗通常需借助修饰病毒运送“货物”，但病毒同样无法穿透血脑屏障。美国布罗德研究所的Ben Deverman团队，通过修改腺相关病毒的蛋白质外壳，使其能结合转铁蛋白受体，成功在小鼠体内将功能性基因(溶酶体贮积病的缺陷基因)转入脑细胞[3]。“一旦临床转化成功，这类疗法只需一次治疗就能见效。”Deverman指出，尽管目前这项工作的临床转化仍面临巨大挑战。
外泌体也成为穿梭技术的新载体选择。这种细胞间传递分子的微小囊泡，天生具备携带蛋白质和核酸的能力，是理想的“运输工具”。英国牛津大学RNA生物学家Matthew Wood及其团队，已将转铁蛋白受体抗体添加至外泌体表面，致力于开发其携带CRISPR-Cas9等基因编辑系统的潜力[4]。“外泌体的天然特性，让它在大分子递送方面具备独特优势。”Wood评价道。
大脑穿梭技术的崛起，也重塑了神经科学领域的产业格局。15年前，由于候选药物临床试验失败率过高，大型制药公司纷纷退出神经科学研究;而近年来，随着对大脑生物学理解的深化、生物标志物评估方法的革新，行业信心显著回升。过去五年间，神经科学领域的投资呈爆发式增长，多以数十亿美元收购小型生物技术公司的形式出现。2018至2023年，受穿梭技术推动，作用于大脑的药物管线增长超30%，其中四分之一为需借助穿梭分子才能发挥作用的生物药物。
对全球无数患者家庭而言，大脑穿梭技术的意义远不止于科学突破——它为亨特综合征等罕见病患者带来了生存希望，也为阿尔茨海默病、脑部肿瘤等高发疾病的治疗开辟了新路径。尽管临床试验仍有不确定性，Gordon已做好了最坏的打算，更怀揣着最好的期待：“我曾目睹过最黑暗的时刻，但现在，我有理由相信，我们能一起走向更长远的未来。”
参考文献
1.Khoury，N.et al.Nature Commun. 16 ，1822(2025).
2.Barker，S.J.et al.Sci.Transl.Med.https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adi2245(2024).
3.Huang，Q.et al.Science 384 ，1220–1227(2024).
4.Liang，X.et al.Nature Commun. 16 ，4028(2025).
本文来自微信公众号：自然系列，作者：Alison Abbott