2024年12月1日，美国Biotech公司Janux公布的PSMA/CD3屏蔽肽双抗JANX007 1a期临床数据，给炽热的前列腺癌创新药赛道浇了一盆冷水。相较于去年小范围试验时100%的PSA50、63%的PSA90和50%的ORR所带来的惊艳，此次关键数据的断崖式下滑——PSA50降至73%、PSA90骤跌至26%、ORR滑落至30%，直接引发公司股价盘后暴跌44%，一夜回到估值原点。这场失利的背后，不仅是一家Biotech的研发阵痛，更折射出前列腺癌领域亟待填补的巨大临床需求缺口，以及创新药研发突破的迫切性与高风险性。
作为全球男性健康的“隐形杀手”，前列腺癌的威胁从未消退。在男性恶性肿瘤死亡榜单上，它仅次于肺癌，稳居全球第二大高发男性癌症，每年全球新发病例约146.8万，死亡人数高达39.7万。而在中国，其增速更为惊人，近十年发病率年均增速达12.1%，已超越膀胱癌成为泌尿系统肿瘤的“头号元凶”。更值得警惕的是，这种癌症的发病隐匿性极强，50岁前发病率极低，但50岁后随年龄增长呈显著上升趋势，在欧美发达国家更是成为男性健康的首要威胁。然而，迄今为止，前列腺癌的发病机制仍未完全明晰，被认为是遗传、激素、环境与生活方式等多重因素共同作用的结果，其中约10%的患者呈现家族聚集性，BRCA1/2、ATM等DNA损伤修复基因的突变已被证实与患病风险密切相关。
图：美国癌症发病与死亡，来源：锦缎研究院
从1941年休斯敦医生Huggins发现“去势手术可缓解前列腺癌进展”开始，人类与这种疾病的对抗已走过八十余载漫长历程。Huggins的这一开创性发现，不仅让他斩获1966年诺贝尔奖，更奠定了雄激素剥夺治疗(ADT)的基石地位，至今仍在临床中发挥核心作用。但手术去势带来的生理创伤与心理冲击，让患者难以承受。直到1980年代促性腺激素释放激素激动剂(如戈舍瑞林)问世，药物去势才取代手术去势，成为转移性前列腺癌初始治疗的金标准。1990年代，一代AR抑制剂比卡鲁胺上市，通过阻断AR与雄激素的结合增强疗效，形成“ADT+一代AR抑制剂”的经典治疗方案;2010年后，二代AR抑制剂恩扎卢胺、阿比特龙实现质的飞跃，前者多环节阻断AR信号，后者通过抑制CYP17酶阻断肾上腺源性雄激素合成，将去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的中位生存期从1年延长至3年以上，迅速主导市场。数据显示，2023年全球前列腺癌市场规模已达129.8亿美元，预计2032年将飙升至275亿美元，其中中国市场预计将突破200亿元，AR靶向药物占比超60%，堪称市场绝对主力。
然而，AR靶向治疗的光环之下，是难以逾越的治疗困局。随着治疗时间的延长，几乎所有患者最终都会陷入耐药困境，疾病进展为更具侵袭性的去势抵抗性前列腺癌，AR基因扩增、点突变、剪接变异体产生等机制，让药物对AR信号的阻断彻底失效。与此同时，长期AR信号阻断带来的副作用也不容忽视，疲乏、潮热、认知功能障碍、骨质疏松及代谢异常等问题，严重影响患者生活质量，甚至导致部分患者因无法耐受而中断治疗。在AR靶向治疗陷入瓶颈之际，曾在多个癌种中创造奇迹的免疫疗法，被寄予了打破困局的厚望，却最终遭遇集体折戟。早在2010年获批的全球首款癌症治疗疫苗sipuleucel-T，虽能轻微延长mCRPC患者总生存期，但客观缓解率不足5%，临床价值有限;CTLA-4抑制剂Ipilimumab单药治疗CRPC时，因毒性显著且未达生存期终点宣告失败，联合治疗探索也毫无突破。
其中，被业界誉为“药王”的PD-1抑制剂帕博利珠单抗(K药)的失利最具代表性。这款累计销售额超千亿美元、获批数十个适应症的广谱抗癌利器，曾让行业坚信其能攻克前列腺癌，但现实却给了沉重一击。2019年公布的KEYNOTE-199 II期试验显示，K药单药治疗mCRPC时，PD-L1阳性组ORR仅5%，阴性组仅3%，与传统化疗相比毫无优势;此后启动的4项III期试验更是全军覆没，无论是联合PARP抑制剂、化疗还是恩扎鲁胺，均未达到改善OS和rPFS的主要终点，部分试验还因不良事件发生率升高而终止。不止K药，纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等其他PD-1/PD-L1抑制剂的相关III期试验也均以失败告终，仅在MSI-H、dMMR等极少数特殊亚型中显示出有限活性。深究根源，前列腺癌作为典型的“冷肿瘤”，其先天的免疫微环境与免疫原性缺陷是关键——肿瘤突变负荷极低，新抗原产生稀少，无法有效激活T细胞;肿瘤相关巨噬细胞以免疫抑制型M2为主，调节性T细胞增多，共同压制抗肿瘤免疫反应。更独特的是，最新研究发现，前列腺癌细胞自身能表达并分泌PD-1分子，通过外泌体途径激活骨髓细胞中的JAK-STAT3通路，促进MDSC扩增，进一步加剧免疫抑制。
K药等免疫单药的集体受挫，并未终结前列腺癌的创新治疗探索，反而为后续研发指明了方向：必须通过联合治疗重塑肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，才能让免疫治疗发挥作用。在此背景下，PARP抑制剂、核素治疗、PROTAC、ADC等一系列创新疗法异军突起，推动前列腺癌治疗迈入精准创新时代。阿斯利康与默沙东联合开发的PARP抑制剂奥拉帕利，开创了前列腺癌精准治疗的新篇章。由于20%-30%的前列腺癌患者存在BRCA1/2、ATM等DNA损伤修复基因(HRR)突变，这类细胞依赖PARP酶修复DNA，奥拉帕利通过抑制PARP活性阻断修复通路，使肿瘤细胞因基因组不稳定凋亡，且对正常细胞损伤极小。III期PROfound试验证实，在二代AR抑制剂耐药的HRR突变mCRPC患者中，奥拉帕利中位OS达19.1个月，较传统方案延长4.4个月，ORR达33.3%，是对照组的14倍。
诺华研发的核偶联药物Pluvicto(177Lu-PSMA-617)则凭借精准靶向优势，实现了对肿瘤细胞的“精准打击”。PSMA在90%以上的mCRPC细胞表面高表达，为靶向递送提供了理想靶点。该药物由靶向PSMA的小分子配体和放射性同位素Lu-177组成，能选择性地将辐射剂量递送至PSMA阳性肿瘤细胞及其微环境，最大限度减少对正常组织的损伤。临床研究显示，与更换ARPI方案相比，Pluvicto将患者的中位影像学无进展生存期(rPFS)从5.6个月延长至11.6个月，疾病进展或死亡风险降低59%(HR=0.41)，疗效显著。
与此同时，PROTAC、ADC等前沿技术正从实验室快速走向临床，成为前列腺癌治疗的新希望。与传统抑制剂不同，PROTAC通过“降解”而非“抑制”靶蛋白，可更彻底地阻断信号通路，且不易因靶蛋白突变产生耐药。BMS的BMS-986365作为全球首款进入III期阶段的靶向AR的PROTAC药物，其抑制AR驱动基因转录的效力较恩扎卢胺高出约100倍，抑制前列腺癌细胞系AR依赖性增殖的效力高出10至120倍，展现出巨大潜力。ADC作为精准肿瘤治疗的重要平台，近年来在前列腺癌领域的开发也取得关键进展。第一三共和默沙东的Ifinatamab deruxtecan是全球首个启动前列腺癌III期临床的B7-H3 ADC，在mCRPC患者中客观缓解率达25%，中位无进展生存期4.8个月;此外，PSMA、STEAP1、TROP2、CD46等靶点的ADC管线也显示出初步疗效。
图：治疗前列腺癌的ADC疗法数据对比，来源：东吴证券
值得关注的是，免疫联合治疗方案正逐渐显现“1+1>2”的协同效应。目前III期试验探索Pluvicto联合PD-1抑制剂，早期数据显示ORR提升至55%，中位PFS延长至12个月;PD-1抑制剂联合奥拉帕利的方案在HRR突变患者中，疾病控制率达到80%，充分证实了联合治疗重塑肿瘤微环境的有效性。这些创新疗法的崛起，正在彻底重构晚期前列腺癌的治疗格局。随着PARP抑制剂、核素治疗等创新疗法的普及，搭配早期PSA筛查，部分患者甚至有望实现“功能性治愈”。
从1941年的手术去势到如今的精准靶向与联合治疗，人类与前列腺癌的八十年对抗，历经了从懵懂探索到精准突破的漫长历程。Janux等企业的研发失利，是创新路上的必然代价，而奥拉帕利、Pluvicto等药物的成功，则为患者带来了全新希望。如今，前列腺癌治疗已穿越漫长黑暗，迎来破晓时分，一个以精准、联合、低毒为核心的全新治疗时代正在开启。
本文来自微信公众号：医曜，作者：青栎，题图来自：AI生成