病因溯源：一条“缩水”染色体背后的四十年谜题
20世纪中期，染色体与肿瘤的关联仍是医学领域的未解之谜。1956年，彼得·诺维尔（Peter Nowell）教授入驻费城宾夕法尼亚大学病理系，将研究焦点对准白血病与淋巴瘤的发病机制。在改良染色体核型分析技术后，他的团队有了颠覆性发现：CML患者的癌细胞中，第22号染色体始终比正常状态短一截，这一异常在众多病例中反复出现，绝非偶然。为验证这一现象，团队对7名白血病患者的细胞样本展开系统分析，结果令人震惊：几乎所有癌细胞中都存在这条“缩水”的22号染色体。后续更大规模的研究进一步证实，超过90%的CML患者均携带这一异常染色体。为铭记这一里程碑式的发现，这条特殊染色体被命名为“费城染色体”，成为CML研究史上第一个明确的标志物。
但费城染色体为何会变短？它与细胞癌变之间究竟存在怎样的关联？这些核心问题在此后近二十年里始终困扰着科研界。直到1973年，芝加哥大学遗传学家珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授借助更精细的染色体显带技术，终于揭开了其中的奥秘。她发现，费城染色体并非简单的片段缺失，而是9号与22号染色体长臂发生相互易位的结果，这种染色体片段的交换，很可能就是诱发细胞癌变的关键诱因。
这一发现为后续研究指明了方向。到了20世纪80年代，美国国立癌症研究所（NCI）与荷兰伊拉斯姆斯大学的联合研究团队，终于在分子层面完成了病因的终极破解：9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因，因染色体易位发生融合，形成了全新的BCR-ABL融合基因。该基因编码的酪氨酸激酶会持续处于异常激活状态，如同一台失控的发动机，不断驱动造血干细胞无限增殖，最终导致CML的发生。1990年，研究人员在小鼠模型中通过导入BCR-ABL融合基因成功诱导出白血病，彻底证实了这一融合基因是CML的核心致病机制，困扰医学界数十年的CML“真凶”终于落网。
靶向突破：格列卫的诞生改写绝症命运
在BCR-ABL融合基因被发现之前，CML的治疗手段极为有限，干扰素α、放疗以及同种异体干细胞移植是当时的主要选择。但这些传统疗法要么疗效不佳，要么副作用极强、适用范围狭窄，对绝大多数患者而言，“治愈”只是一个遥远的奢望。寻找更安全、精准的治疗方案，成为全球医学界的迫切需求。BCR-ABL融合基因的发现，为靶向治疗提供了明确靶点——只要能抑制这种异常激活的酪氨酸激酶，就能从根源上阻断疾病进展。20世纪80年代末，当时的Ciba-Geigy公司（后与Sandoz合并为诺华）启动了蛋白激酶抑制剂研发项目。令人意外的是，在一项原本针对蛋白激酶C（PKC）的研究中，科学家发现一类2-苯氨基嘧啶衍生物，不仅能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，还对酪氨酸激酶具有抑制作用，这一意外发现成为CML靶向药物研发的重要起点。
研究团队以此为基础，展开了大规模的分子结构改造工作：一方面通过结构优化提升对BCR-ABL的特异性与抑制强度，避免脱靶效应；另一方面着力改善其药代动力学特性，实现口服给药的可行性。经过无数次的合成、筛选与临床前验证，一种高度选择性的BCR-ABL抑制剂候选分子逐渐成型，它能精准识别并抑制表达BCR-ABL蛋白的癌细胞，阻断其异常增殖。
1998年6月，这款候选分子进入人体临床试验阶段，它就是后来闻名世界的伊马替尼（商品名：格列卫）。1期临床试验入组的均为经多线治疗失败、病情持续进展的重症CML患者，他们每日口服伊马替尼进行治疗。试验结果远超预期：药物总体耐受性良好，且展现出近乎奇迹的疗效——在接受300mg剂量治疗的54名患者中，53人实现了血液学完全缓解。
突破性的1期试验结果，推动伊马替尼迅速进入2期临床试验。1999年启动的2期研究进一步验证了疗效的持久性：治疗18个月后，患者的无进展生存率高达89.2%。基于如此显著的临床获益，美国FDA给予伊马替尼加速批准，使其快速用于CML的临床治疗。伊马替尼的问世，彻底改写了CML的治疗格局：患者五年生存率从以往的不足30%大幅提升至89%，接受治疗5年后，约98%的存活患者仍能保持血液学完全缓解状态，CML从此从“绝症”转变为可治可控的慢性疾病。
药物迭代：多代TKI接力破解耐药难题
伊马替尼的成功让绝大多数CML患者，尤其是慢性期患者实现了长期缓解，彻底改变了这种疾病“必然进展”的宿命。但随着其广泛应用为一线治疗方案，耐药问题逐渐显现。临床研究表明，约4%的患者每年会对伊马替尼产生耐药，其中部分与BCR-ABL基因突变直接相关，另有部分源于非BCR-ABL依赖性机制。为破解耐药困境，第二及第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）陆续登场，推动CML治疗不断向更高疗效、更优安全性演进。2006年6月，百时美施贵宝公司的达沙替尼（商品名：Sprycel）获美国FDA批准上市，成为首个用于伊马替尼耐药/不耐受CML患者的二代TKI。作为口服多靶点激酶抑制剂，达沙替尼适用于各病期CML成人患者，研究证实其能有效抑制伊马替尼敏感或耐药患者的BCR-ABL阳性骨髓祖细胞增殖，显著延长患者生存时间。2007年10月，诺华公司的尼洛替尼（商品名：Tasigna）获批上市，同样用于对既有疗法耐药或不耐受的CML患者。与达沙替尼类似，尼洛替尼具备多靶点抑制特性，可作用于Abl和Src激酶家族多个成员，长达10年以上的随访数据显示，初治CML患者接受尼洛替尼或伊马替尼一线治疗，10年预估总生存率均可达约90%。
2012年，两款重要的TKI药物相继获批，进一步丰富了耐药患者的治疗选择。9月，辉瑞公司的博舒替尼（商品名：Bosulif）在美国获批，用于治疗对既往疗法耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期费城染色体阳性CML成人患者，3期临床研究显示，治疗12个月后其完全细胞遗传学缓解率达77.2%，显著高于对照组的66.4%。12月，Ariad Pharmaceuticals公司的第三代TKI帕纳替尼（商品名：Iclusig）获批，针对既往TKI耐药或不耐受的不同病期CML患者，在一项纳入449例CML和Ph+急淋患者的研究中，多数患者体内费城染色体突变细胞比例明显下降，疗效得到充分验证。
在国内，CML靶向治疗也实现了快速发展。2019年，豪森药业的甲磺酸氟马替尼（商品名：豪森昕福）获批上市，用于治疗Ph+CML慢性期成人患者；2021年，亚盛医药的奥雷巴替尼（商品名：耐立克）获批，为对一代、二代TKI耐药或不耐受的CML患者提供了新的治疗选择。2025年ASH年会公布的最新数据显示，奥雷巴替尼用于二线治疗CML慢性期患者时，完全细胞遗传学缓解率可达71.8%，且疗效随治疗时间延长持续加深，展现出良好的临床潜力。
2021年，一款作用机制全新的TKI药物阿思尼布（商品名：Scemblix）获美国FDA加速批准，为CML治疗带来了新的突破。与传统TKI直接竞争ATP结合位点不同，阿思尼布属于Abl1变构抑制剂，靶向Abl1蛋白的“肉豆蔻酰口袋”，通过全新机制间接抑制BCR-ABL融合蛋白活性。2025年EHA大会公布的研究数据显示，阿思尼布用于新诊断CML慢性期患者时，不仅第12周的分子学反应率显著高于二代TKI尼洛替尼，还能降低55%的因不良反应停药风险，在提升疗效的同时大幅改善了患者的治疗耐受性与生活质量。其在国内的一线获批，更是推动CML治疗理念从“生存延长”向“品质生存”升级。
前沿探索：基础研究与联合治疗开辟新路径
在TKI药物不断迭代的同时，基础研究领域的新发现也为CML治疗提供了更多新线索，推动疗法研发向更精准、更高效的方向发展。英国维康桑格研究所的科学家在《自然》发表的研究中，通过解析CML患者造血系统的动态演化过程发现，BCR-ABL1融合基因的克隆扩张早在确诊前3-14年就已开始，且融合基因增长速度越快、突变积累越多，CML的发病进程就越迅速。更重要的是，与其他多数癌症不同，CML起源于单一致病事件，随后快速扩张，这一发现不仅深化了对CML起源与发展机制的理解，更为早期精准干预提供了理论依据。免疫系统与CML进展的关联研究也取得了重要突破。《自然-癌症》发表的一篇论文指出，脾脏中存在一类特殊的间质细胞，它们能充当防御性组分，有效限制CML的进展。但常规TKI治疗可能会抑制这类间质细胞的活性，从而降低治疗效果。研究证实，将TKI与提升间质细胞活性的策略联合使用，能显著增强治疗效果，为联合治疗提供了新的思路。
在耐药患者的联合治疗领域，杜克-新加坡国立大学医学院的研究者发现，部分对伊马替尼耐药的CML细胞，高度依赖MCL-1蛋白维持生存。他们在《白血病》发表的研究显示，将MCL-1抑制剂与伊马替尼联合使用，杀死耐药CML细胞的效果显著优于单独使用伊马替尼，这一发现为破解伊马替尼耐药提供了新的联合治疗方案。
未来可期：从可治可控到追求治愈
从病因破解到靶向药物研发，再到多代药物迭代与前沿联合疗法探索，CML的治疗已实现了从“绝症”到“可治可控”，再到“追求部分治愈”的跨越式发展。如今，数十款针对CML的新疗法正处于积极的临床研究中，涵盖小分子靶向药、反义寡核苷酸疗法等多种类型，有望为患者带来更多治疗选择。
作为生物医药创新的赋能者，药明康德始终致力于支持全球合作伙伴的创新疗法研发，通过一体化、端到端的CRDMO模式，为疗法从研究发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）的全流程提供支持，助力更多创新药物加速上市，惠及全球患者。
随着科研工作者不断突破CML治疗中的一个个难关，从病因机制的深度解析到药物疗效与安全性的持续优化，再到联合治疗与早期干预策略的不断探索，CML的治愈曙光正逐渐照亮现实。我们有理由相信，在学术界与产业界的共同努力下，未来CML患者将实现更高质量的生存，甚至全面治愈的目标终将达成。
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